Ген, геном, хромосома: определение, структура, функции

Аномалии числа хромосом

Болезни, обусловленные нарушением числа хромосом в клетках человека

• синдром Дауна — трисомия по 21-й хромосоме (или наличие дополнительных копий генетического материала этой хромосомы по другим причинам — за счёт транслокации или дупликации);
• синдром Патау — трисомия по 13-й хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто — полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; большинство больных не доживают до одного года;
• синдром Эдвардса — трисомия по 18-й хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60 % детей умирают в возрасте до 3 месяцев, до года доживают лишь 10 %, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

• Синдром Шерешевского — Тёрнера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 Х0) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);
• полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;
• полисомия по Y-хромосоме — как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотип 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;
• Синдром Клайнфельтера — полисомия по X-хромосомам у мальчиков (47, XXY), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Какие хромосомные аномалии встречаются?

Хромосомных аномалий великое множество, и все они классифицируются на вызванные изменением количества хромосом или же их структуры. Но любые поломки в генетическом коде непосредственно влияют на развитие плода, провоцируя его патологии.

Изменения числа хромосом

Наиболее распространёнными аномалиями, обусловленными изменением количества хромосом, являются различные трисомии, при которых вместо стандартных 46 хромосом наблюдается 47, то есть в одной из двадцати трёх пар появляется лишний элемент. Часто встречающиеся виды:

• Трисомия 21-ой хромосомы или синдром Дауна диагностируется примерно в одном случае на 800. К характерным признакам относятся укорочение конечностей, увеличенная масса тела, слабоумие и задержка умственного развития, изменение черт лица (выпученность глаз, уплощение лица, увеличение переносицы).
• Трисомия 13-ой хромосомы именуется синдромом Патау и относится к сложным патологиям, при которых развиваются тяжёлые и многочисленные пороки, заметные на УЗИ при внутриутробном развитии и сразу после рождения. Это глухота, слабоумие или идиотия, многопалость, задержки физического развития.
• Синдром Эдвардса возникает при трисомии восемнадцатой хромосомы. Около 50-60% детей с такой патологией не доживают до трёхмесячного возраста, а 10% из оставшихся – до года, и летальные исходы зачастую наступают из-за остановок дыхания или сердца в результате пороков органов сердечно-сосудистой или дыхательной системы. К прочим признакам относятся сужение глазных щелей, уменьшение ротовой полости и нижней челюсти, деформация ушей.

Есть и аномалии, вызванные нарушенным числом половых хромосом. К таковым относят:

• Полисомии Х-хромосом развиваются из-за увеличения их количества до трёх, четырёх или даже пяти (трисомия, тетрасомия или пентасомия). Ребёнок может иметь сниженный интеллект (не всегда), и повышенные риски развития психозов и шизофрении (причём с неблагоприятными прогнозами).
• Полисомии Y-хромосом схожи с изменениями числа Х-хромосом и имеют идентичные характерные признаки.
• Синдром Клайнфельтера развивается по причине полисомии Х-хромосом у плодов мужского пола. Мальчик (а в будущем мужчина) имеет инфантильный тип строения тела, отставание в интеллектуальном развитии, отсутствие волос на теле (на груди, лобковой зоне, в подмышечных впадинах), гинекомастию (увеличение молочных желез), половой инфантилизм и бесплодие.
• Синдром Шерешевского-Тёрнера возникает в результате отсутствия одной Х-хромосомы и приводит к низкорослости, бесплодию, деформации конечностей, половому инфантилизму, неправильному формированию молочных желез у девочек.

Отдельно стоит написать о полиплоидии, при которой нарушается процесс деления яйцеклетки после её оплодотворения, то есть дочерняя клетка получает двойной набор хромосом. Аномалия практически всегда приводит к внутриутробной гибели плода.

Изменения в структуре хромосом

Если нарушается структура хромосом, то могут развиваться следующие аномалии:

• Транслокация – перестройки между хромосомами (присоединение части одного элемента к другому).
• Делеция – потеря и отсутствие отдельного участка какой-либо хромосомы. Пример – делеция пятой хромосомы, провоцирующая синдром кошачьего крика, при которой новорожденный ребёнок плачет, словно котёнок, и имеет отставание в физическом и умственном развитии. Другие вариации – синдромы Ди Джорджи, Прадера-Вилли, Вольфа-Хиршхорна.
• Дупликация характеризуется удвоением хромосомного участка.
• Инверсия – это поворот на 180 градусов участка хромосомы.
• Кольцевая хромосома. При такой патологии хромосома с потерянными участками на обоих концах замыкается, формируя кольцо.
• Изохромосомия – повторение генетических материалов хромосом.

Физико-химическая природа хромосом

Физико-химическая природа хромосом зависит от сложности организации биологического вида. Хромосома эукариот состоит из молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (см.), гистоновых и негистоновых белков (см. Гистоны), а также рибонуклеиновой кислоты (см.). Основным химическим компонентом хромосомы, заключающим в структуре своей молекулы генетическую информацию, является ДНК. В естественных условиях в отдельных участках хромосомы ДНК может быть свободной от структурных белков, однако в основном она существует в виде комплекса с гистонами, причем как и в интерфазе, так и в метафазе весовое отношение ДНК/гистон составляет единицу. Содержание кислых белков в хромосомах варьирует в зависимости от их активности и степени конденсации в клеточном цикле. В хроматине (см.) интерфазного ядра и на любой стадии митотической конденсации ДНК существует в комплексе с гистонами, и взаимодействие именно этих молекул создает элементарные структурные частицы хроматина — нуклеосомы. В нуклеосоме ее центральную часть составляют 8 молекул гистонов четырех типов (по 2 молекулы от каждого типа). Это гистоны Н2А, Н2В, НЗ и Н4, взаимодействующие между собой, по-видимому, С-концевыми участками молекул. N-концевые участки гистоновых молекул взаимодействуют с молекулой ДНК таким образом, что последняя оказывается накрученной на гистоновый остов, делая два витка на одной его стороне и один на другой. На одну нуклеосому приходится около 140 пар оснований ДНК. Между соседними нуклеосомами имеется варьирующий по длине отрезок ДНК (10—70 пар оснований). Когда он выпрямлен, ДНК принимает вид нити с бусинками. Если отрезок находится в сложенном состоянии, нуклеосомы тесно прилегают друг к другу, формируя фибриллу диаметром 10 нм. Строение из нуклеосомных частиц является принципом организации хроматина (см.) как в интерфазной, так и в метафазной хромосоме.

В геноме эукариот (см. Геном) выделяют несколько классов ДНК по числу повторяющихся последовательностей нуклеотидов, составу последовательностей, их размерам. У человека ДНК может быть подразделена на ДНК с многократно повторяющимися последовательностями нуклеотидов, включая сателлитную ДНК (ок. 10,3%), ДНК с умеренно повторяющимися последовательностями (ок. 12,3%), ДНК с низкой их повторяемостью (13,4%), а также ДНК, состоящую из уникальных последовательностей (около 64%). У человека четыре основных типа сателлитных ДНК локализуются в большинстве хромосом, но неодинаково распределяются по типам и количеству. ДНК с многократно повторяющимися последовательностями содержится преимущественно в гетерохроматине (сильно спирализованных и интенсивно окрашенных районах хромосомы). На поперечник хромосомы при ее максимальной деконденсации приходится одна молекула ДНК. В метафазной хромосоме составляющая ее молекула ДНК должна укоротиться в 104 раз по сравнению с ее длиной в свободном от белков состоянии. Взаимодействие ДНК с гистонами при формировании нуклеосом и нити диаметром 10 нм обеспечивает укорочение исходной нити ДНК примерно в 6,5—7 раз и увеличение диаметра с 3 нм до 10 нм. В нативном хроматине преобладают нити второго порядка диаметром 20—30 нм, в фибриллах этого уровня общее укорочение ДНК оказывается примерно 40-кратным.

ДНК с умеренным числом повторов обнаруживается главным образом в G-окрашивающихся сегментах. С помощью флюорохромов (см.), по-разному связывающихся с аденинтимин и гуанинцитозин парами оснований ДНК, показано различие участков метафазной хромосомы по составу оснований. Специфичность ДНК в разных участках хромосом, вероятно, определяет их различие по генетической активности.

Болезни и расстройства

Ниже перечислены некоторые заболевания, связанные с генами 3-й хромосомы, а также гены, дефекты которых вызывают эти заболевания:

• T-клеточная лейкемия (англ. T-cell leukemia), связанная с транслокацией гена;
• алкаптонурия — HGD;
• ацерулоплазминемия — CP;
• аритмогенная дисплазия правого желудочка;
• атрансферринемия (англ. atransferrinemia) — TF;
• аутизм;
• бессиндромная глухота (англ. nonsyndromic deafness), тип DFNB6 — TMIE;
• блокада сердца, прогрессирующая и непрогрессирующая;
• болезнь Гиппеля — Линдау — VHL;
• болезнь Мойамойа;
• болезнь Хейли — Хейли (англ. Hailey–Hailey disease) — ATP2C1;
• болезнь Шарко — Мари — Тута, тип 2B — RAB7A;
• восприимчивость к ВИЧ-инфекции — CCR5;
• гликогеноз — SLC2A2;
• дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (англ. 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency) — MCCC1;
• дефицит ацетилхолинэстеразы на концевой пластинке;
• дефицит биотинидазы (англ. biotinidase deficiency) — BTD;
• дефицит карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (англ. carnitine-acylcarnitine translocase deficiency) — SLC25A20;
• дефицит белка S (англ. protein S deficiency) — PROS1;
• диабет — PPARG;
• дистрофический буллёзный эпидермолиз (англ. dystrophic epidermolysis bullosa) — COL7A1;
• кавернозная ангиома (англ. cerebral cavernous malformation) — PDCD10;
• катаракта;
• лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом (англ. leukoencephalopathy with vanishing white matter) — EIF2B5;
• лимфома;
• метафизеальная хондродисплазия Янсена (англ. Jansen’s metaphyseal chondrodysplasia) — PTHR1;
• миотоническая дистрофия (англ. myotonic dystrophy), тип 2 — ZNF9;
• мукополисахаридоз, тип IX — HYAL1;
• наследственная копропорфирия (англ. hereditary coproporphyria) — CPOX;
• наследственная моторная и сенсорная невропатия, тип Окинава;
• наследственный неполипозный колоректальный рак (англ. hereditary nonpolyposis colorectal cancer), рак толстой кишки — MLH1;
• непереносимость сахарозы (англ. sucrose intolerance);
• низкорослость (англ. short stature);
• никталопия;
• первичная открытоугольная глаукома;
• пигментная ксеродерма, тип C (III);
• предрасположенность к злокачественной гипертермии (англ. malignant hyperthermia);
• пропионовая ацидемия (англ. propionic acidemia) — PCCB;
• псевдосиндром Зеллвегера (англ. pseudo-Zellweger syndrome);
• рак груди;
• рак лёгких;
• рак поджелудочной железы;
• рак толстой кишки;
• рак яичников;
• семейная гипобеталипопротеинемия (англ. familial hypobetalipoproteinemia);
• септооптическая дисплазия (англ. septo-optic dysplasia) — HESX1;
• синдром блефарофимоза, птоза и epicanthus inversus (англ. );
• Синдром Бругада, типы 1 и 2 — SCN5A и GPD1L;
• синдром Ваарденбурга — MITF;
• синдром длинного интервала QT (англ. long QT syndrome), типы 3 и 9 — SCN5A и CAV3;
• синдром дупликации хромосомы 3q;
• синдром Мёбиуса;
• синдром Мюир — Торре (англ. Muir–Torre syndrome);
• синдром Романо — Уорда (англ. Romano–Ward syndrome) — SCN5A;
• синдром Ушера, тип III — CLRN1;
• спиноцеребеллярная атаксия — ATXN7;
• хардеропорфирия — CPOX;
• эссенциальное дрожание.

Виды хромосомных мутаций

Хромосомная мутация – это самопроизвольно произошедшая аномалия с отдельной хромосомой либо с участием нескольких из них. Произошедшие изменения бывают:

• внутри единичной хромосомы, их называют внутрихромосомными;
• межхромосомными, когда отдельные хромосомы обмениваются между собой определёнными фрагментами.

Что может происходить с носительницей информации в первом случае? В результате утраты хромосомного участка происходит нарушение эмбриогенеза и возникают различные аномалии, приводящие к умственному недоразвитию ребёнка или физическим уродствам (пороки сердца, нарушение строения гортани и других органов). Если происходит разрыв хромосомы, после которого вырванный фрагмент встраивается на своё место, но уже перевёрнутым на 180° – говорят об инверсии. Порядок расположения генов меняется. Ещё одна внутрихромосомная мутация – дупликация. В её процессе происходит удвоение участка хромосомы или он дублируется несколько раз, что приводит к множественным порокам умственного и физического развития.

Если же две хромосомы обмениваются фрагментами, явление носит название «реципрокной транслокации». Если фрагмент одной хромосомы встраивается в другую, это называют «нереципрокной транслокацией». «Центрическим слиянием» называют соединение пары хромосом в районе их центромер с утратой соседних участков. При мутации в виде поперечного разрыва соседних хромосом их называют изохромосомами. Такие изменения не имеют внешних проявлений у родившегося потомства, но делает его носителем аномальных хромосом, что может повлиять на возникновение отклонений у следующих поколений. Все типы хромосомной мутации закрепляются в генах и передаются по наследству.

Хромосомные аномалии

Анеуплоидия

Основная статья: Анеуплоидия

При анеуплоидии происходит изменение числа хромосом в кариотипе, при котором общее число хромосом не кратно гаплоидному хромосомному набору n. В случае утраты одной хромосомы из пары гомологичных хромосом мутантов называют моносомиками, в случае одной дополнительной хромосомы мутантов с тремя гомологичными хромосомами называют трисомиками, в случае утраты одной пары гомологов — нуллисомиками. Анеуплоидия по аутосомным хромосомам всегда вызывает значительные нарушения развития, являясь основной причиной спонтанных абортов у человека. Одной из самых известных анеуплоидий у человека является трисомия по хромосоме 21, которая приводит к развитию синдрома Дауна. Анеуплоидия характерна для опухолевых клеток, особенно для клеток сóлидных опухолей.

Полиплоидия

Основная статья: Полиплоидия

Изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору хромосом (n), называется полиплоидией. Полиплоидия широко и неравномерно распространена в природе. Известны полиплоидные эукариотические микроорганизмы — грибы и водоросли, часто встречаются полиплоиды среди цветковых, но не среди голосеменных растений. Полиплоидия клеток всего организма у многоклеточных животных редка, хотя у них часто встречается эндополиплоидия некоторых дифференцированных тканей, например, печени у млекопитающих, а также тканей кишечника, слюнных желёз, мальпигиевых сосудов ряда насекомых.

Хромосомные перестройки

Основная статья: Хромосомные перестройки

Хромосомные перестройки (хромосомные аберрации) — это мутации, нарушающие структуру хромосом. Они могут возникнуть в соматических и зародышевых клетках спонтанно или в результате внешних воздействий (ионизирующее излучение, химические мутагены, вирусная инфекция и др.). В результате хромосомной перестройки может быть утрачен или, наоборот, удвоен фрагмент хромосомы (делеция и дупликация, соответственно); участок хромосомы может быть перенесён на другую хромосому (транслокация) или он может изменить свою ориентацию в составе хромосомы на 180° (инверсия). Существуют и другие хромосомные перестройки.

Как избежать неприятностей: эффективная профилактика

Можно ли как-то избежать хромосомной аномалии? Фактически нет, так как невозможно предугадать нарушения, происходящие на этапах формирования половых клеток или после их слияния и передачи хромосом. Но реально несколько снизить риски развития патологий, если соблюдать рекомендации:

1. Тщательное планирование беременности. Оно заключается в серьёзной и ответственной подготовке к продолжению рода, заключающейся в комплексном обследовании каждого из партнёров. Женщина должна посетить гинеколога и узких специалистов по необходимости, нанести визит генетику с целью определения рисков хромосомных аномалий. Партнёрше назначаются анализы крови на гормоны (особенно женские, влияющие на процессы образования здоровых яйцеклеток), УЗИ тазовых органов, некоторые дополнительные обследования. Мужчина обращается к урологу и генетику, сдаёт спермограмму.
2. Ведение здорового образа жизни обоими партнёрами: сбалансированное питание, отказ ото всех вредных привычек, своевременное прохождение плановых профилактических обследований и грамотная терапия возникающих болезней, поддержание физической активности, избегание стрессов и иных неблагоприятных факторов.
3. Информирование врачей и партнёра об имеющихся проблемах: генетических заболеваниях, выкидышах в прошлом или эпизодах мертворождения. Если оба родителя и участвующие в подготовке к беременности медики будут знать о повышенных рисках, они смогут их несколько снизить.

Хромосомные аномалии встречаются нечасто, но некоторые факторы увеличивают риски их развития. Чтобы быть во всеоружии, нужно знать возможные причины патологий и заранее оценивать вероятность их возникновения. Данная статья содержит полезную информацию по теме, интересную и важную для пар, планирующих беременность.